В наиболее типичном варианте система защиты от самых разных ксенобиотиков представлена трехэтапным процессом, включающим фазы:

1 активации ксенобиотиков;

2 нейтрализации ксенобиотиков;

3 выведение ксенобиотиков из организма.

Биотрансформация ксенобиотиков играет ключевую роль в механизмах адаптации организма к факторам внешней среды. Она включает три последовательные и функционально сопряженные фазы, которые осуществляются за счет активности более 200 различных ферментов. Каждому индивидууму свойственна уникальная конфигурация генов, ответственных за синтез ферментов системы биотрансформации, и, соответственно, уникальную реакцию каждого человека на повреждающие действие, как факторов внешней среды, так и эндогенных факторов. Причиной фенотипических различий является полиморфизм соответствующих генов.

Сначала поступающие в организм чужеродные соединения (канцерогены, лекарства, промышленные яды и пр.) активируются с помощью ферментов семейства цитохромов Р450 или микросомальных эпоксид-гидролаз (mEPOX), образуя короткоживущие промежуточные электрофильные метаболиты, которые обладают генотоксическими свойствами. В процессе первой фазы нередко происходит активация гидрофобных ксенобиотиков с образованием активных промежуточных электрофильных метаболитов, являющихся основным субстратом детоксикации системы ферментов второй фазы.

Главным назначением второй фазы является нейтрализация дезактивация, детоксикация гидрофильных и зачастую токсичных продуктов первой фазы при помощи различных гидролаз и трансфераз. Промежуточные метаболиты с помощью ферментов семейств глутатионтрансферазы (GSTM), УДФ-глюкуронсульфотрансфераз (UDF), N-ацетилтрансфераз (NAT) превращаются в водорастворимые нетоксические продукты и выводятся из организма. Ферменты второй фазы присутствуют во всех клетках, т. е. функционируют при любых путях поступления ксенобиотиков, осуществляют или завершают детоксикацию, а иногда исправляют ошибки первой фазы. Большинство этих ферментов находятся в гиалоплазме, часть из них локализована в мембранах эндоплазматического ретикулума и митохондрий.

Наиболее эффективно система детоксикации функционирует при сопряженном, гармоничном действии ферментов первой и второй фазы. Десинхронизация этих процессов ведет к быстрому отравлению организма в результате накопления продуктов перекисного окисления, различных канцерогенов, мутагенов и тератогенов.

В третьей фазе биотрасформации происходит выведение из организма продуктов детоксикации через легкие, почки, кишечник. Важная роль в этих процессах принадлежит белку плазмы крови – альбумину, который связывает и транспортирует метаболиты экзогенных и эндогенных субстратов, в том числе продукты первой и второй фаз детоксикации.

Последнее изменение: понедельник, 19 февраля 2018, 13:08