Наличие двухфазной реакции организма на металлы свидетельствует о существовании двух разных механизмов действия хелатирующего агента в биологических системах: 1) удаление металлов из клетки или «маскировка» их в клетке (в виде комплексов); 2) накопление в клетке металлов в большем ко­личестве, чем в обычных условиях. Дальнейшее подразделение зависит от того, являются ли исследуемые металлы жизненно важными или токсичными для организма.

Маскировка. Большинство хелатирующих агентов, биологическое действие которых осуществляется через «маскировку» или удаление из организма токсичных металлов (по первому механизму), случайно попавших в организм, получили распространение в качестве антидотов.

Антидоты − это хелатирующие вещества, уменьшающие токсическое действие чужеродного для организма соединения.

Первый антидот – димеркапрол был синтезирован в 1940 г. в качестве антидота при отравлениях боевым отравляющим веществом, содержащим мышьяк. В настоящее время его часто применяют для лечения отравлений соединениями золота, ртути (в виде неорганических и органических соединений), сурьмы и мышьяка.

По сути, любой антидот – химическое вещество, предназначенное для введения до, в момент или после поступления токсиканта в организм, обязательным свойством которого должен быть антагонизм к яду. Антагонизм никогда не бывает абсолютным и его выраженность существенным образом зависит от последовательности введения веществ, их доз, времени между введениями. Очень часто антагонизм носит односторонний характер: одно из соединений ослабляет действие на организм другого, но не наоборот.

Антидоты широко используется при профессиональных и бытовых отравлениях, хронических интоксикациях металлами, вызванных передозировками лекарственных препаратов, для ускорения выведения из организма радионуклидов.

Обычно выделяют следующие механизмы антагонистических отношений двух химических веществ: химический, биохимический, физиологический, основанный на модификации процессов метаболизма ксенобиотика.

Антидоты с химическим антагонизмом непосредственно связываются с токсикантами. При этом осуществляется нейтрализация свободно циркулирующего яда. Биохимические антагонисты вытесняют токсикант из его связи с биомолекулами-мишенями и восстанавливают нормальное течение биохимических процессов в организме. Физиологические антидоты, как правило, нормализуют проведение нервных импульсов в синапсах, подвергшихся атаке токсикантов. Модификаторы метаболизма препятствуют превращению ксенобиотика в высокотоксичные метаболиты, либо, ускоряют биодетоксикацию вещества.

Требования, предъявляемые к антидотам:

–    они должны циркулировать в крови, не вызывая уменьшения концентрации жизненно важных тяжелых металлов;

–    для того чтобы антидот смог проникать в клетку в небольших количествах и быстро выводиться из организма, его молекулы должны содержать полярные (желательно легко ионизирующиеся) группы, например, –ОН, –СООН, –SH, –NH2. Эти группы должны присутствовать в избытке;

–    желательно, чтобы хелатные комплексы антидота не могли проникать в клетки из кровотока;

–    хелатные комплексы антидота должны легко выводились почками.

Негативное действие «маскировки». В редких случаях сам агент, связывающий металл, оказывается токсичным для организма. Повреждающее действие «маскировки» наиболее изучено на синильной кислоте. Синильная кислота связывает свободные валентности железа в цитохромоксидазе, не затрагивая связей с порфириновым ядром. В результате фермент лишается возможности соединяться со своим субстратом и дыхание прекращается. У многих видов это приводит к немедленной гибели организма.

Накопление. Накопление обусловлено такими явлениями, как 1) перевод вещества из одной формы в другую, что облегчает поступление ксенобиотика в организм; 2) кооперативный эффект; 3) эффект распределения.

1) Перевод вещества из одной формы в другую.

Пример 1. Использование хелатообразования для подкормки деревьев железом. Большая часть железа, содержащегося в почве, недоступна для растений. В доступную форму железо переводят соответствующие почвенные бактерии, которые растворяют его с помощью гидроксаматсидерофоров. Такие железоорганические комплексы накапливаются в почвах и используются для питания растениями. Отсутствие полезных бактерий можно компенсировать опрыскиванием почвы этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА), экстрагирующей железо путем образования комплекса железо – ЭДТА, который поглощается корнями растений. В процессе метаболизма органическая часть комплекса разрушается, а неорганическая (железо) – остается и используется растением.

Такие природные агонисты млекопитающих, как тироксин, норадреналин и гистамин, также способны связывать металлы.

Пример 2. Использование глюконата кальция для введения больным, страдающим недостатком кальция. Комплекс кальция с глюконовой кислотой медленно разрушается в организме с выделением ионов кальция.

2) Кооперативный эффект – явление возрастания химической активности ксенобиотика вследствие хелатообразования. Кооперативный эффект чаще всего проявляется в тех случаях, когда прибавляется недостаточное количество комплексообразующего агента, т. е. образуется ненасыщенный комплекс.

Пример 1. Возрастание каталазной и пероксидазной активности железа при переводе его из неорганических солей в порфириновое ядро, связанное со специфичным белком.

Пример 2. Многократное усиление каталитического действия меди (ионы меди катализируют окисление аскорбиновой кислоты на воздухе) при включении ее в аскорбиноксидазу.

При добавлении комплексообразующего соединения с целью дезактивации металла может наблюдаться усиление токсического действия (усиление каталитической активности). Такой эффект характерен для металлов с переменной валентностью, особенно для меди и железа.

3) Эффект распределения. Клеточные мембраны точно регулируют поглощение катионов тяжелых металлов. Однако комплексы, не имеющие заряда, жирорастворимы и поэтому способны легко проникать в клетку через клеточные мембраны. Такие комплексы могут накапливаться в разных органах и тканях.

 

Последнее изменение: понедельник, 19 февраля 2018, 14:01